Urgente: Reguladores descubren un gen viral oculto en cultivos transgénicos comerciales

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¿Cómo debería una agencia reguladora anunciar que han descubierto algo potencialmente muy importante acerca de la seguridad de los productos que han venido aprobando desde hace más de veinte años?

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Virus del mosaico de la coliflor

En el curso de análisis para identificar posibles alérgenos en los cultivos transgénicos, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha descubierto tardíamente que la secuencia genética normada más común en comercializar de alimentos transgénicos también codifica un fragmento significativo de un gen viral (Podevin y du Jardin 2012). Este hallazgo tiene implicaciones serias para la biotecnología agrícola y su regulación, pero posiblemente los aún mayores para los consumidores y los agricultores. Esto es porque hay indicios claros de que este gen viral (llamado Gen VI) pueden no ser seguros para el consumo humano. También puede perturbar el funcionamiento normal de los cultivos, incluyendo su resistencia natural contra las plagas.

Lo que Podevin y du Jardin han descubierto es que de los 86 diferentes eventos transgénicos (inserciones únicas de ADN extraño), comercializados a la fecha en los Estados Unidos, 54 contienen porciones de Gen VI dentro de ellos. Estos incluyen cualquier gen con una secuencia reguladora utilizada ampliamente utilizando el promotor 35S de CaMV (virus del mosaico de la coliflor; CaMV). Entre los eventos transgénicos afectados son algunos de los que más se cultivan transgénicos, incluida la soja Roundup Ready (40-3-2) y el maíz MON810. Estos incluyen el controvertido maíz NK603, el cual se informó recientemente como causa de tumores en rata( Seralini et al. 2012 ).

Los propios investigadores concluyeron que la presencia de segmentos de Gen VI “podría dar lugar a cambios fenotípicos no deseados”. Llegaron a esta conclusión porque los fragmentos similares de Gen VI ya han demostrado ser activos por su cuenta (por ejemplo, De Tapia et al. 1993). En otras palabras, los investigadores EFSA no pudieron descartar un riesgo para la salud pública o el medio ambiente.

En general, los genes virales expresados en plantas conllevan tanto a problemas de salud agronómicos y humanos (revisado en Latham y Wilson 2008 ). Esto es debido a que muchos genes virales funcionan para desactivar su huésped con el fin de facilitar la invasión de patógenos. A menudo, esto se logra por incapacitar específicos anti-patógenos de defensas. La incorporación de estos genes claramente podría conducir a resultados indeseables e inesperados en la agricultura. Por otra parte, los virus que infectan a las plantas a menudo no son tan diferentes de los virus que infectan a los humanos. Por ejemplo, a veces los genes de virus humanos y plantas son intercambiables, mientras que en otras ocasiones la inserción de fragmentos virales de plantas como transgenes ha causado que la planta genéticamente alterada sea susceptibles a un virus animal (Dasgupta et al. 2001). Por lo tanto, de diversas maneras, insertando genes virales accidentalmente en plantas de cultivo y el suministro de alimentos confiere un potencial significativo de daño.

La opción para los reguladores

El descubrimiento original de Podevin y du Jardin, en la EFSA, del Gen VI en cultivos comerciales transgénicos debe haber presentado a los reguladores con procedimientos a seguir muy divergentes. Ellos podrían 1) retirando los cultivos conteniendo Gen VI del CaMV, en Europa esto significaría revocar importaciones y plantar aprobadas, o 2) realizar una evaluación de riesgo retrospectiva de los promotores (los que venden semillas transgénicas) y sus secuencias de Gen VI y tener esperanzas de darle un limpio certificado de salud.

Es fácil ver la atracción de la EFSA por la opción dos. Retirar sería una decisión política y económica masiva y sería una gran vergüenza misma para los reguladores. Esto dejaría unos pocos cultivos transgénicos en el mercado y podría significar el fin de la biotecnología de cultivo.

Los reguladores, al menos en principio, tienen una tercera opción para pensar la gravedad de cualquier peligro de alimentos transgénicos. Monitoreo de alimentos transgénicos, lo cual es requerido por la regulación de la Unión Europea, tiene que permitirle el hallar si muertes, enfermedades, o cultivos fallidos han sido reportados por granjeros u oficiales de salid y pueden ser correlacionados con la secuencia de Gen VI. Desafortunadamente, esta opción es un camino sin salida científico. Ni un solo país ha llevado a cabo en promesa de oficial y científicamente monitorear cualquier consecuencia peligrosa y dañina de cultivos transgénicos (1).

No de sorprenderse, la EFSA escogió la opción dos. Sin embargo su investigación resulto solo en una vaga y no tranquilizadora conclusión que el Gen VI “puede resultar en cambios fenotípicos no intencionados” (Podevin y du Jardin 2012). Esto significa literalmente, que cambios de número desconocido, naturaleza o magnitud (sea o no) ocurran. Esto está muy lejos de una sólida seguridad científica para tranquilidad pública para explicar por qué el EFSA no ha ordenado un retiro.

¿Puede la presencia de un virus de ADN ser realmente significante? A continuación esta un análisis independiente del Gen VI y sus propiedades conocida y sus implicaciones de seguridad. Este análisis ilustra claramente el dilema de los reguladores:

Las muchas funciones del Gen VI

El Gen VI, como la mayoría de los genes virales de plantes, produce una proteína que es multifuncional. Tiene cuatro (hasta ahora) roles en el ciclo de infección viral. El primero es en participar en el ensamblaje de partículas de virus. No hay información actual que sugiera que esta función tenga alguna implicación para la bioseguridad. La segunda función conocida es la de suprimir defensa anti-patógenas inhibiendo un sistema celular general llamado silenciador de ARN (Haas et al. 2008). Terco, el Gen VI tiene la muy inusual función de transactivar (descrito más abajo) el largo ARN (el 35S ARN) producido por CaMV (Park et al. 2001). Cuarto, desconectado a estos otros mecanismo, el Gen VI muy recientemente ha mostrado hacer a las plantas muy susceptible a un patógeno bacterial (Love et al. 2012). El Gen VI hace esto por medio de interferir con un común mecanismo de defensa anti-patógeno que poseen las plantas. Estas últimas tres funciones del Gen VI, y sus implicaciones de riesgo, son explicadas en detalle a continuación:

1) El Gen VI es un inhibidor de silenciador de ARN

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Silenciamiento de ARN es un mecanismo de control de expresión de genes al nivel de abundancia de ARN (Bartel 2004). También es un importante mecanismo de defensa antiviral en tanto plantas como animes, y más aún la mayoría de los virus han evolucionado genes (como el Gen VI) que los incapacita (Dunoyer y Voinnet 2006).

Este atributo del Gen VI ha levantado dos preocupación obvias de bioseguridad: 1) El Gen VI llevará a una expresión aberrante de gen en plantas de cultivo de alimentos transgénicos, con consecuencias desconocidas y, 2) el Gen VI interferirá con la habilidad de las plantas de defenderse a sí misma contra patógenos virales. Existen numerosos experimentos mostrando que, en general, proteínas virales que incapacitas el gen silenciador aumenta la infección para un amplio espectro de virus (Latham and Wilson 2008).

2) El Gen VI es un único transactivador de expresión genética

Los organismos multicelulares hacen proteínas por un mecanismo en el cual solo un uno por ciento es producido por cada pasada de un ribosoma junto al ARN mensajero. Una vez que la proteína es completada el ribosoma de disocia del ARN mensajero. Sin embargo, en una célula de planta infectada de CaMV, o como transgén, el Gen VI interviene en este proceso y dirige el ribosoma a regresar en un ARN mensajero (reiniciarse) y producir la siguiente proteína en línea en el ARN mensajero, si hay una. Esta propiedad del Gen VI faculta al virus del mosaico de la coliflor ha producido múltiples proteínas de un solo largo ARN (el ARN 35S). Importantemente, esta función del Gen VI (la cual es llama trasnactivación) no está limitada al ARN 35S. El Gen VI para ser capaz de transcribir cualquier ARN mensajero transcelular (Futterer and Hohn 1991; Ryabova et al. 2002). Hay unas miles de moléculas de ARN mensajero teniendo una secuencia de código proteico corta o larga siguiendo la que es primera (es decir, de la secuencia de código se necesita solo una proteína pero con esto transcribe todas las proteínas de la secuencia). Estas secuencias de código secundarias pueden ser expresadas en células donde el Gen VI es expresado. El resultado será presumiblemente la producción de numerosas proteínas al azar dentro de las células. Las implicaciones de bioseguridad en este punto son difíciles de evaluar. Estas proteínas podrían ser alérgicas, toxinas de plantas o humanas, o podrían ser inofensivas. Más aún la respuesta diferirá dentro de cada especie de cultivo comercial en el cual el Gen VI ha sido insertado.

3) El Gen VI interfiere con las defensas del huésped

Un descubrimiento reciente, no sabido por Podevin y du Jardin, es que el Gen VI tiene un segundo mecanismo por el cual este interfiere con las defensas anti-patógenas (Love et al. 2012). Es muy prematuro el saber los detalles del mecanismo, pero el resultado es que hace que las plantas que lleven el Gen VI sean más susceptibles a ciertos patógenos, y menos susceptibles a otros. Obviamente esto podría impactar a las granjeros, sin embargo el descubrimiento de una nueva función totalmente nueva del Gen VI mientras el paper del EFSA estaba todavía en la prensa, pone en claro que una completa y clara evaluación de los efectos que podría tener el Gen VI aún no es factible

¿Hay un problema directo con la toxicidad humana?

Cuando el Gen VI es intencionalmente expresado en plantas transgénicas, hace que se vuelvan cloróticas (amarillas), tener deformidades de crecimiento, y han reducido la fertilidad de una manera dosis-dependiente (Ziljstra et al 1996) . Las plantas que expresan genes VI también muestran anomalías de expresión génica. Estos resultados indican que, como era de esperar dadas sus funciones conocidas, la proteína producida por el Gen VI está funcionando como una toxina y es perjudicial para las plantas (Takahashi et al 1989). Dado que los objetivos conocidos de la actividad de los Gen VI (ribosomas y el silenciamiento de genes) también se encuentran en las células humanas, una preocupación razonable es que la proteína producida por el Gen VI podría ser una toxina humana. Esta es una cuestión que sólo puede ser respondida por experimentos futuros.

¿Es el Gen VI producido en cultivos transgénicos?

Dado que la expresión del Gene VI es muy probable que cause daño, un tema crucial es que si las actuales secuencias de transgenes insertadas encontradas en cultivos transgénicos producirán cualquier proteína funcional del fragmento del Gene VI presente en la secuencia del CaMV.

Hay dos aspectos para esta pregunta. Una es la longitud del Gene VI accidentalmente introducido en los desarrolladores. Esto parece varias pero la mayoría de los 54 transgenes aprobados contienen las mismas 528 bases pares de la secuencia promotor del CaMV 35S. Eso corresponde al tercio final del Gene VI. Fragmentos eliminados del Gene VI son activos cuando expresados en células de plantas y funciones del Gene VI son sabidas de residir en este tercio final. Por ende, hay un claro potencial para efectos no intencionados si este fragmento es expresado (e.g. De Tapia et al. 1993; Ryabova et al. 2002; Kobayashi and Hohn 2003).

El segundo aspecto a esta pregunta es, ¿qué cantidad del Gene VI podría ser producida en cultivos transgénicos? Una vez más, esto puede ser solo últimamente resuelto por cantidades directas de experimentos. Sin embargo, podemos teorizar que la cantidad de Gene VI producida será específica a cada evento de inserción. Esto es porque una expresión significativa de Gen VI probablemente requeriría secuencias específicas (tales como la presencia de un gen promotor y un ATG [un codón de proteína de inicio]) para proceder en y también probable de ser gran dependiente en variables tales como los detalles del ADN transgénico insertado y lugar del genoma de la planta donde el transgén fue insertado.

Las variedades de cultivos transgénicos comerciales también pueden contener copias superfluas del transgén incluyendo aquellas que están incompletas o reorganizadas (Wilson et al. 2006). Esta podría ser una importante fuente adicional para proteína de Gen VI. La decisión de los reguladores para permitir tales eventos múltiples y complejos fue siempre altamente cuestionable, pero la compresión de que el promotor CaMV 35S contiene secuencias de Gen VI provee otra razón para creer que los eventos de inserción compleja incrementa la probabilidad de problema de bioseguridad.

Sin embargo incluso con mediciones cuantitativas directas del proteína de Gen VI en cultivos individuales autorizados podría no resolver completamente la interrogante científica. Nadie sabe, por ejemplo, que cantidad, ubicación, o ritmo de producción de proteína sería significativa para evaluación de riesgos, y así responde que la necesidad de llevar a cabo evaluaciones de riesgo son poco probable que ocurran pronto.

Grandes lecciones para la Biotecnología

Quizás sea el supuesto más básico de toda evaluación del riesgo de que el promotor de un nuevo producto provea a los reguladores con información precisa sobre lo que se está evaluando. Tal vez la próxima asunción más básica es que los reguladores verifican independientemente esta información. Ahora sabemos, sin embargo, que durante más de veinte años ni de esas expectativas simples se han cumplido. Las principales universidades públicas, multinacionales de biotecnología y los reguladores gubernamentales en todo el mundo, al parecer no apreciaron la posibilidad relativamente posible que los constructos de ADN fueron responsables de codificación de un gen viral.

Este lapso se produjo a pesar de que el Gen VI no estaba oculto verdaderamente, la información pertinente sobre la existencia de Gen VI ha sido libremente disponible en la literatura científica desde mucho antes de la primera aprobación de biotecnología (Frank et al 1980). Nos han ofrecido advertencias específicas que las secuencias virales podrían contener genes insospechados ( Latham y Wilson 2008 ). La incapacidad de los procesos de evaluación de riesgo para incorporar los hallazgos científicos desde hace mucho tiempo y repetida es tan preocupante como la incapacidad de anticipar intelectualmente la posibilidad de superposición de genes en la manipulación de secuencias virales.

Este sentido de un error genérico se ve reforzada por el hecho de que este no es un caso aislado. Existen otros ejemplos de secuencias virales aprobadas comercialmente que tienen superposición de genes que no fueron sometidos a la evaluación de riesgos. Estos incluyen varios alimentos transgénicos siendo comercializados conteniendo regiones de promotor estrechamente relacionados del virus del mosaico del escrofularia (FMV), que no fueron considerados por Podevin y du Jardin. La inspección de secuencias comercializadas muestra que los promotores FMV comúnmente utilizados superponen su propio Gen VI (Richins et al 1987). Un tercer ejemplo es la patata resistente a los virus NewLeaf Plus (RBMT-22-82). Este transgén contiene aproximadamente 90% del gen P0 del virus de rizado de la patata. La función de este gen conocido, cuya existencia sólo se descubrió después de la aprobación en EE.UU., es la inhibición de las defensas anti-patógenos de sus hospedadores (Pfeffer et al 2002). Afortunadamente, esta variedad de papa nunca fue comercializada activamente.

Un punto clave se refiere además a la industria de la biotecnología y su campaña para asegurar la aprobación del público y un entorno regulatorio permisivo. Esto les ha llevado a afirmar repetidamente, en primer lugar, que la tecnología transgénica es precisa y predecible, y en segundo lugar, que su propia competencia y el egoísmo les impediría jamás la oferta de productos potencialmente dañinos para el mercado, y en tercer lugar, afirmar que sólo así transgenes estudiados y entendido por completo se comercializan. Es difícil imaginar una conclusión más perjudicial para estos reclamos que las revelaciones que rodean al Gen VI.

La biotecnología, a menudo se olvida, no es sólo una tecnología. Se trata de un experimento en la proposición de que las instituciones humanas pueden realizar evaluaciones adecuadas del riesgo de organismos vivos novedosos. En lugar de tratar esta cuestión como sobre todo un científico de enormes proporciones, debemos considerar que por ahora el principal obstáculo será superar la trampa mucho más mundana de la complacencia humana y la incompetencia. No estamos allí todavía, y por lo tanto este incidente servirá para reforzar las exigencias de etiquetado de los alimentos transgénicos en los lugares en los que está ausente.

¿Qué deben hacer ahora los Reguladores?

Este resumen de los tópicos científicos de riesgo muestra que un segmento de un gen viral mal caracterizado sometido a ninguna evaluación de riesgos (hasta ahora) fue admitido en el mercado. Este gen está presente en los cultivos comerciales y crecimiento a gran escala. También es generalizada en el suministro de alimentos.

Incluso ahora que los investigadores propios de la EFSA han tardíamente examinado las cuestiones de riesgo, nadie puede decir si el público ha sufrido un daño, aunque mal aparece una posibilidad científica clara. Considerado desde el punto de vista de la evaluación del riesgo profesional y científico, esta situación representa una falla del sistema completo y catastrófico.

Pero la saga de Gen VI aún no ha terminado. No hay certeza de que el análisis científico futuro resolverá las incertidumbres restantes, o proporcionar tranquilidad. La investigación futura puede de hecho aumentar el nivel de preocupación o incertidumbre, y ésta es una posibilidad que los reguladores deben pesar mucho en sus deliberaciones

Para volver a las opciones originales antes de la EFSA, estos eran de retirar todo promotor CaMV 35S que contiene alimentos transgénicos, o para llevar a cabo una evaluación de riesgos retrospectiva. Esta evaluación de riesgos retrospectivo se ha llevado a cabo y los datos indican claramente un potencial de daño significativo. El único curso de acción consistente con la protección del público y el respeto de la ciencia es que la EFSA, y en otras jurisdicciones, es ordenar una retirada total. Este retiro también debe incluir los alimentos transgénicos que contiene el promotor FMV y su propia superposición de Gen VI.

Referencias:

Bartel P (2004) MicroRNAs: Genomics, Biogenesis, Mechanism, and Function. Cell: 116, 281-297.
Dasgupta R , Garcia BH, Goodman RM (2001) Systemic spread of an RNA insect virus in plants expressing plant viral movement protein genes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 4910-4915.

De Tapia M, Himmelbach A, and Hohn T (1993) Molecular dissection of the cauliflower mosaic virus translation transactivator. EMBO J 12: 3305-14.

Dunoyer P, and O Voinnet (2006) The complex interplay between plant viruses and host RNA-silencing pathways. Curr Opinion in Plant Biology 8: 415–423.

Franck A, H Guilley, G Jonard, K Richards and L Hirth (1980) Nucleotide sequence of cauliflower mosaic virus DNA. Cell 2: 285-294.
Futterer J, and T Hohn (1991) Translation of a polycistronic mRNA in presence of the cauliflower mosaic virus transactivator protein. EMBO J. 10: 3887-3896.

Haas G, Azevedo J, Moissiard G, Geldreich A, Himber C, Bureau M, et al. (2008) Nuclear import of CaMV P6 is required for infection and suppression of the RNA silencing factor DRB4. EMBO J 27: 2102-12.

Kobayashi K, and T Hohn (2003) Dissection of Cauliflower Mosaic Virus Transactivator/Viroplasmin Reveals Distinct Essential Functions in Basic Virus Replication. J. Virol. 77: 8577–8583.

Latham JR, and AK Wilson (2008) Transcomplementation and Synergism in Plants: Implications for Viral Transgenes? Molecular Plant Pathology 9: 85-103.

Park H-S, Himmelbach A, Browning KS, Hohn T, and Ryabova LA (2001). A plant viral ‘‘reinitiation’’ factor interacts with the host translational machinery. Cell 106: 723–733.

Pfeffer S, P Dunoyer, F Heim, KE Richards, G Jonard, V Ziegler-Graff (2002) P0 of Beet Western Yellows Virus Is a Suppressor of Posttranscriptional Gene Silencing. J. Virol. 76: 6815–6824.

Podevin N and du Jardin P (2012) Possible consequences of the overlap between the CaMV 35S promoter regions in plant transformation vectors used and the viral gene VI in transgenic plants. GM Crops and Food 3: 1-5.

Love AJ , C Geri, J Laird, C Carr, BW Yun, GJ Loake et al (2012) Cauliflower mosaic virus Protein P6 Inhibits Signaling Responses to Salicylic Acid and Regulates Innate Immunity. PLoS One. 7(10): e47535.

Richins R, H Scholthof, RJ Shepherd (1987) Sequence of figwort mosaic virus DNA (caulimovirus group). NAR 15: 8451-8466.

Ryabova LA , Pooggin, MH and Hohn, T (2002) Viral strategies of translation initiation: Ribosomal shunt and reinitiation. Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 72: 1-39.

Séralini, G-E., E. Clair, R. Mesnage, S. Gress, N. Defarge, M. Malatesta, D. Hennequin, J. Spiroux de Vendômois. 2012. Long term toxicity of a Roundup herbicide and a Roundup-tolerant genetically modified maize. Food Chem. Toxicol.

Takahashi H, K Shimamoto, Y Ehara (1989) Cauliflower mosaic virus gene VI causes growth suppression, development of necrotic spots and expression of defence-related genes in transgenic tobacco plants. Molecular and General Genetics 216:188-194.

Wilson AK, JR Latham and RA Steinbrecher (2006) Transformation-induced mutations in transgenic plants: Analysis and biosafety implications. Biotechnology and Genetic Engineering Reviews 23: 209-234.

Zijlstra C, Scha?rer-Herna?ndez N, Gal S, Hohn T. Arabidopsis thaliana expressing the cauliflower mosaic virus ORF VI transgene has a late flowering phenotype. Virus Genes 1996; 13:5-17.

Vea También:

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FUENTE: http://verdadahora.cl/

~ por "SOLO QUIEN NO DA LA ESPALDA A LA VERDAD PUEDE ENCONTRARLA" en 7 febrero, 2013.

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